一种帕洛诺司琼司琼化合物的制备工艺pdfBetVictor Sports(伟德体育)国际官网

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　　2、碳为催化剂条件下， 低压氢化反应， 使用乙醇水为 溶剂体系高效分离盐酸帕洛诺司琼光学异构体的 方法， 得到高化学纯度和高光学纯度盐酸帕洛诺 司琼。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 4 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书4页 (10)申请公布号 CN 104311551 A CN 104311551 A 1/1 页 2 1. 一种催化氢化制备盐酸帕洛诺司琼的方法， 包括以下步骤 ： (1)将2-(S)-1-氮杂双环 2.2.2 辛-3-基-2,4,5,6-四氢-1H-苯并异喹啉-1-酮 盐酸盐放入氢化反应釜中， 加入水或水与

　　3、醇的混合溶剂中， 搅拌溶解 ； (2) 将钯碳用水润湿后加入反应釜中 ； (3) 将反应液在搅拌状态下， 用氢气加压反应， 控制温度在 0 100 ； (4) 用 HPLC 检测反应完毕， 滤除催化剂， 减压蒸干溶剂， 得到盐酸帕洛诺司琼与其 (R,S) 型异构体。 2. 根据权利要求 1 所述的方法， 其特征在于还包括以下步骤 ： (5) 将盐酸帕洛诺司琼氢化反应后的产物转入反应瓶中， 加入 40 60:1 乙醇与水 (v/ v) 的混合溶液， 加热回流， 搅拌， 至溶解 ； (6) 降温， 静置析晶， 抽滤干燥 ； (7) 重复以上步骤 3-4 次， 得到盐酸帕洛诺司琼终产品。 3. 根据

　　4、权利要求 1 所述的方法， 其特征在于步骤 (1) 中所述的水与醇的混合溶剂中醇 与水的体积比 (v/v) 为 1 4:1 ； 所述的醇选自乙醇、 甲醇、 异丙醇， 优选乙醇。 4. 根据权利要求 1 所述的方法， 其特征在于步骤 (2) 所述的钯碳为 10钯碳或 5钯 碳， 钯碳的用量为固体原料的 0.01-0.5 倍 ； 其中优选 0.05-0.1 倍。 5. 根据权利要求 1 所述的方法， 其特征在于步骤 (3) 中使用氢气加压至 0.05-15.0MPa 下反应， 优选在 0.08-10.0MPa 下反应 ； 反应温度控制在 30 80， 优选在 30 60。 6. 根据权利要求 1

　　5、所述的方法， 其特征在于步骤 (4) 所述的用 HPLC 检测反应， 检测到 2-(S)-1- 氮杂双环 2.2.2 辛 -3- 基 -2,4,5,6- 四氢 -1H- 苯并异喹啉 -1- 酮盐酸盐在 反应液中的含量在 1以下， 即认为反应完全。 7. 根据权利要求 2 所述的方法， 其特征在于步骤 (6) 中所述的降温析晶的温度 在 -15 0， 析晶时间在 12 小时以上， 优选为 12 24 小时。 8. 根据权利要求 2 所述的方法， 其特征在于制备所得的盐酸帕洛诺司琼， 单个杂质含 量 0.1， 总杂质含量 0.1， 单个光学异构体 0.1， 光学异构体总和 0.1。 9. 一种催化

　　6、氢化制备盐酸帕洛诺司琼的方法， 包括以下步骤 ： (1)将2-(S)-1-氮杂双环 2.2.2 辛-3-基-2,4,5,6-四氢-1H-苯并异喹啉-1-酮 盐酸盐放入氢化反应釜中， 加入体积比为 2:1 的乙醇水溶液中， 搅拌溶解 ； (2) 将固体原料 0.1 倍量的 10钯碳用水润湿后加入反应釜中 ； (3) 将反应液在搅拌状态下， 用氢气加压至 0.08-0.10MPa 反应， 控制温度在 30 60 ； (4) 用 HPLC 检测反应完毕， 滤除催化剂， 减压蒸干溶剂， 得到盐酸帕洛诺司琼与其 (R,S) 型异构体 ； (5)将步骤(4)所得产物转入反应瓶中， 加入50:1的乙醇与水(

　　7、v/v)的混合溶液， 加热 回流， 搅拌， 至溶解 ； (6) 降温至 -10 0， 静置 12 24 小时析晶， 抽滤干燥 ； (7) 重复以上步骤 3-4 次， 得到盐酸帕洛诺司琼终产品。 权 利 要 求 书 CN 104311551 A 2 1/4 页 3 一种帕洛诺司琼司琼化合物的制备工艺 技术领域 0001 本发明属于药物化学领域， 具体涉及一种止吐药盐酸帕洛诺司琼异构体的催化氢 化制备工艺和异构体高效分离方法。 背景技术 0002 盐酸帕洛诺司琼， 化学名为 2-1- 氮杂双环 2,2,2 辛-3S-基-2,3,3aS,4,5,6-六氢-1H-苯并de异喹啉-1-酮盐酸盐， 结构式

　　8、如式I所示。 盐酸帕洛诺司琼是亲和性较强的5-HT3选择性受体拮抗剂， 由瑞士Helsinn Healthcare公 司开发， 2003 年 7 月获得 FDA 批准在美国上市， 现已在全球十几个国家上市， 用于预防和治 疗化疗引起的急性或延迟性恶心、 呕吐， 还用于预防和治疗术后恶心、 呕吐。 0003 0004 在盐酸帕洛诺司琼的合成路线- 基 -2,4,5,6- 四氢 -1H- 苯并异喹啉 -1- 酮盐酸盐 ( 结构如式 II 所示 ) 转化为盐 酸帕洛诺司琼 ( 式 I) 的过程， 是一步手性氢化反应， 该反应的控制对转化

　　9、效率及终产品质 量起决定作用。 0005 文献.Chem.1993,36,2645-2667 中公开了使用冰乙酸和高氯酸作为溶剂， 采用氢氧化钯作为催化剂， 在 65 70高温下进行催化氢化反应， 得到的产品纯度 98， 收率 26。该工艺操作繁琐， 对设备腐蚀严重， 产品收率低， 并且反应原料在后续精制过程 中较难除去， 影响产品质量。 0006 Bruce A等在文献SYNTHESIS,July 1996,816-818中公开了可以用10的钯碳和 通氢气进行催化氢化， 但并没有公开具体的条件及做法。 0007 US7737280 公开了可以在乙醇中， 采用与反应原料重量比不超过

　　10、 20的氢化催化 剂进行催化氢化。 0008 这些现有技术公开的催化氢化的方法要么不适合工业化生产需要， 要么还需要进 行大量的试验摸索。 因此， 急需开发一种操作简单， 适合工业化生产需要的催化氢化制备帕 洛诺司琼的方法。 发明内容 0009 针对现有技术存在的不足， 本发明旨在提供一种由式 II 进行催化氢化制备盐酸 帕洛诺司琼的方法。 说 明 书 CN 104311551 A 3 2/4 页 4 0010 本发明的技术方案如下 ： 0011 一种催化氢化制备盐酸帕洛诺司琼的方法， 包括以下步骤 ： 0012 (1) 将 2-(S)-1- 氮杂双环 2.2.2辛 -3- 基 -2,4,5,

　　11、6- 四氢 -1H- 苯并异喹 啉 -1- 酮盐酸盐放入氢化反应釜中， 加入水或水与醇的混合溶剂中， 搅拌溶解 ； 0013 (2) 将钯碳用水润湿后加入反应釜中 ； 0014 (3) 将反应液在搅拌状态下， 用氢气加压反应， 控制温度在 0 100 ； 0015 (4) 用 HPLC 检测反应完毕， 滤除催化剂， 减压蒸干溶剂， 得到盐酸帕洛诺司琼与其 (R,S) 型异构体。 0016 根据本发明优选的， 步骤 (1) 中所述的水与醇的混合溶剂中醇与水的体积比无特 别要求， 只要能溶解固体即可。本发明优选醇水溶液中醇 ： 水的体积比 (v/v) 为 1 4:1 ； 所述的醇选自乙醇、 甲醇、

　　12、 异丙醇， 优选乙醇。 0017 根据本发明优选的， 步骤 (2) 所述的钯碳为 10钯碳 ( 英文名称 ： Palladium 10 on Carbon， CAS 号 ： 7440-05-3) 或 5钯碳 (Palladium 5 on Carbon) ； 其中 10 和 5均指钯的含量， 质量比， 这属于本领域的常规表示。所述钯碳的用量为固体原料的 0.01-0.5倍， 其中优选0.05-0.1倍。 本领域技术人员公知， 钯碳在空气中容易自燃， 为了避 免燃烧， 根据本领域的常识， 技术人员常把钯碳用水润湿后再加入反应中。 0018 根据本发明优选的， 步骤 (3) 中使用氢气加压至 0.

　　13、05-15.0MPa 下反应， 一般采用 0.08-10.0MPa 下反应， 根据设备耐压程度， 可采用 0.08-0.10MPa 下反应 ； 反应温度控制在 30 80反应， 优选在 30 60反应。 0019 根据本发明优选的， 步骤(4)所述的用HPLC检测反应， 检测2-(S)-1-氮杂双环 2.2.2 辛 -3- 基 -2,4,5,6- 四氢 -1H- 苯并异喹啉 -1- 酮盐酸盐在反应液中的含量在 1 以下即认为反应完全。 0020 盐酸帕洛诺司琼氢化反应产生的粗品混合物中， (R,S) 型异构体 (III) 含量高达 50， 其高效分离是提高产品质量的关键。 按照传统方法， 异构

　　14、体的分离一般采用柱层析方 法， 或使用无水乙醇或其他单一有机溶剂， 经多次拆分除去。 这些传统拆分方法虽然可有效 分离异构体， 但有机溶剂使用量大， 拆分效率较低。 0021 为了得到盐酸帕洛诺司琼 (S,S) 异构体含量高， 纯度高的产品， 本发明人以乙 醇 - 水为溶剂体系高效分离异构体的方法， 拆分收率由传统方法的 17提升到 27， 拆分 次数由 6-8 次降到 3-4 次， 产品异构体含量与单杂均低于 0.10。 0022 该拆分方法是催化氢化反应的连续步骤， 本发明人研究了溶剂配比、 结晶温度、 析 晶方式等拆分参数， 确定以 V乙醇： V水 40 60:1 的乙醇水溶液作为拆分溶

　　15、剂体系， 拆分效 率显著提高， 保证了原料药的高质量， 从而为制剂质量水平的提升奠定了基础。 0023 以上催化氢化反应工艺， 还包括下面的溶剂拆分方法， 步骤如下 ： 0024 (5)将盐酸帕洛诺司琼氢化反应后的产物转入反应瓶中， 加入4060:1的乙醇与 水 (v/v) 的混合溶液， 加热回流， 搅拌， 至溶解 ； 0025 (6) 降温， 静置析晶， 抽滤干燥 ； 0026 (7) 重复以上步骤 3-4 次， 得到盐酸帕洛诺司琼终产品。 0027 根据本发明优选的， 步骤 (5) 中所述的水或乙醇与水混合溶液的用量以能全部溶 解固体的量为宜。 说 明 书 CN 104311551 A 4

　　17、温度在 30 60 ； 0033 (4) 用 HPLC 检测反应完毕， 滤除催化剂， 减压蒸干溶剂， 得到盐酸帕洛诺司琼与其 (R,S) 型异构体 ； 0034 (5)将步骤(4)所得产物转入反应瓶中， 加入50:1的乙醇与水(v/v)的混合溶液， 加热回流， 搅拌， 至溶解 ； 0035 (6) 降温至 -10 0， 静置 12-24 小时析晶， 抽滤干燥 ； 0036 (7) 重复以上步骤 3-4 次， 得到盐酸帕洛诺司琼终产品。 0037 根据本发明催化氢化及溶剂拆分方法制备得到的盐酸帕洛诺司琼， 单个杂质含量 0.1， 总杂质含量0.1， 单个光学异构体0.1， 光学异构体总和0.1，

　　18、 达到质 量要求， 满足大生产需要。 0038 本发明中所述的原料 2-(S)-1- 氮杂双环 2.2.2辛 -3- 基 -2,4,5,6- 四 氢 -1H- 苯并异喹啉 -1- 酮盐酸盐 ( 式 II) 可采用现有技术制备， 例如可以采用 US7737280 实施例 3 公开的方法制备。 具体实施方式 0039 以下通过实施例形式的具体实施方式， 对本发明的上述内容做进一步的详细说 明， 但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容 所实现的技术均属于本发明的范围。 0040 实施例 1 0041 将 2-(S)-1- 氮 杂 双 环 2.2.2辛 -3- 基

　　21、至固体全溶， 趁热抽滤， 滤液放置室温， 再放置 -10 0环境中静置 12-24 小时， 抽 滤， 干燥。重复以上操作 3 次， 得盐酸帕洛诺司琼 25g， 单个杂质含量为 0.03， 异构体含量 为 0.04， 总杂质含量为 0.03。 0048 实施例 5 0049 将实施例 2 得到的产品 95g， 加入 50:1 乙醇水 500ml， 搅拌加热至回流， 补加 50:1 乙醇水至固体全溶， 趁热抽滤， 滤液放置室温， 再放置-150环境中静置12-24下品瑟吉 欧， 抽滤， 干燥。重复以上操作 3 次， 得盐酸帕洛诺司琼 25g， 单个杂质含量为 0.04， 异构 体含量为 0.04，

　　22、 总杂质含量为 0.04。 0050 实施例 6 0051 将实施例 3 得到的产品 90g， 加入 40:1 乙醇水 500ml， 搅拌加热至回流， 补加 40:1 乙醇水至固体全溶， 趁热抽滤， 滤液放置室温， 再放置 -15 0环境中静置 12-24 小时， 抽 滤， 干燥。重复以上操作 3 次， 得盐酸帕洛诺司琼 24g， 单个杂质含量为 0.05， 异构体含量 为 0.03， 总杂质含量为 0.05。 0052 实施例 7 0053 将实施例 1 得到的产品 90g， 加入 60:1 乙醇水 600ml， 搅拌加热至回流， 补加 60:1 乙醇水至固体全溶， 趁热抽滤， 滤液放置室温， 再放置 -10 0环境中静置 12-24 小时， 抽 滤， 干燥。重复以上操作 3 次， 得盐酸帕洛诺司琼 24g， 单个杂质含量为 0.05， 异构体含量 为 0.04， 总杂质含量为 0.05。 说 明 书 CN 104311551 A 6